BioRead 002 · Computational Principles and Challenges in Single-cell Data Integration

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从单点测序到多模态融合

在单细胞生物学领域，随着测序技术的高速发展，研究者可以同时获得单个细胞在多个“组学层面”的数据，比如转录组、甲基化组、蛋白组、染色质可及性等。这种多模态单细胞测序为我们描绘细胞状态与命运提供了前所未有的分辨率和细节。然而，如何将不同模态的数据有机整合，成为推动该领域持续进步的核心挑战。

为什么要整合单细胞多模态数据？

单一测序只能提供“快照”，而多模态测序让我们看到“电影”——细胞在不同分子层面如何协同调控、动态变化。例如，仅用scRNA-seq也许能分出细胞类型，但无法解释基因调控的背后机制；加入甲基化、染色质可及性等数据后，才能揭示基因表达背后的复杂调控网络。

但现实是：不同模态的数据量级、噪声、特征数量、数据缺失、技术偏差等都不一样，数据整合远非“简单拼接”那么容易。我们需要系统的理论、算法和流程，来消除批次效应、对齐不同细胞、挖掘共性与差异，最大程度还原真实的生物学过程。

单细胞数据整合的三种典型模式

1. 水平整合（Horizontal Integration）：同模态、跨批次/样本

比如多个scRNA-seq项目合并分析，不同技术、批次、样本间的表达矩阵需要对齐，核心挑战是消除批次效应，保留真实生物差异。代表算法包括MNN、Seurat v3、LIGER、Harmony等。

场景举例：整合不同组织/项目的scRNA-seq数据，建立全景细胞图谱。

2. 垂直整合（Vertical Integration）：同一细胞，多模态联合测序

即在同一批细胞上获得多组学数据（如转录组+蛋白+甲基化），每个细胞的多视角数据天然一一对应，信息极其丰富。代表方法包括CCA、MOFA+、iNMF、WNN（Seurat v4）等。

场景举例：CITE-seq（RNA+表面蛋白）、scNMT-seq（RNA+DNA甲基化+染色质可及性）。

3. 对角整合（Diagonal Integration）：不同细胞、不同模态

比如一组细胞做scRNA-seq，另一组做scATAC-seq，两组没有直接交集。此时只能用算法在潜在空间里“找对应”，如流形对齐、对抗网络等高阶技术。代表方法包括MATCHER、MMD-MA、UnionCom等。

场景举例：人脑不同区系的转录组和表观组学联合分析。

算法百花齐放：如何选择与评价？

每种整合任务都诞生了大量方法，既有老牌的PCA、CCA、NMF类线性降维，也有深度学习、变分自编码器（如scVI）、多任务学习、对抗网络等新派技术。

但“没有万能钥匙”——选择什么算法，取决于你的数据类型、研究问题、样本量、所能承受的误差与噪音。

挑战包括：
多模态异质性强，统计假设难统一
数据量悬殊、缺失严重
技术噪音与生物噪音混杂
结果评估缺乏“地面真值”（ground truth）
算法扩展性和高维低样本的过拟合风险

案例分享：真实场景中的“融合之术”

大规模脑图谱：百万级细胞RNA-seq，跨批次整合靠Seurat v3/Harmony。

CITE-seq：单细胞RNA+蛋白，WNN算法实现多模态嵌入，推动免疫亚型发现。

空间多组学：用spatial transcriptomics+scRNA-seq，对齐空间-分子两大维度。

对角整合新探索：MATCHER等算法把scRNA-seq和scATAC-seq在无交集细胞间“对齐”，洞见发育轨迹与调控网络。

未来趋势：空间、时间与AI驱动的“全维整合”

物理维度融合：从二维表达矩阵拓展到空间（组织位置）、时间（发育轨迹）等多尺度，典型如DTW时间对齐、SpatialDE空间建模等。

大模型与迁移学习：借助公开大图谱和预训练模型，实现细胞类型自动标注、跨项目知识迁移。

统计与AI的融合：深度生成模型、贝叶斯推断、对抗网络、领域自适应，成为推动多模态融合的技术引擎。

总结

本篇笔记系统梳理了单细胞多模态数据整合的主流模式与方法框架。文献对水平整合、垂直整合、对角整合等不同场景下的算法策略、应用案例及技术难点进行了较为全面的回顾。实际分析中，数据的异质性、缺失和噪音依然是不可避免的问题，方法选择往往要结合具体实验设计和研究目标。总体来看，多模态整合是理解细胞异质性、复杂调控机制的重要工具，相关领域的理论与方法仍在快速演进，后续会持续关注新技术的发展及其在真实生物学问题中的应用。